A jövő SM kutatásában ma már nem az a legnagyobb kérdés, hogyan gátolják a hirtelen fellángolással járó shubokat, hanem az, miként fékezzék meg azt a láthatatlan folyamatot, a „parázsló SM-et”, amely alattomosan halad előre – fogalmazott dr. Rum Gábor, a győri Petz Aladár Egyetemi Oktató Kórház neurológusa. A főorvos optimizmusra ösztönöz, mert úgy látja, hogy kevés betegség esetében változott akkorát a jövőkép, mint az SM-nél. Áttekintést adott a vizsgálat alatt álló új hatóanyagtípusokról, majd felvetette: a következő évek új kutatásai és egyes reményteljes hatóanyagai már a rejtett progresszió lassítását is célozzák. A főorvos szerint a kutatási horizonton már belátható időtávon lehet az idegsejtek szigetelését visszaállítani képes terápiák feltűnése is – írja a Multiplex Magazin.
Sok SM-beteg számára ismerős érzés: hónapok, akár évek telnek el hirtelen nagyobb rosszabbodás nélkül, a kontroll MRI-vizsgálat sem mutat új gócot, mégis több az olyan bizonytalanság vagy lassulás, amit az életkor előrehaladása önmagában nem indokol. „Ma már tudjuk, hogy az állapotrosszabbodás nem csak a látványos fellángolások, shubok következménye” – hangsúlyozza Rum Gábor. „Az SM-et akkor értjük meg igazán, ha két folyamatot külön látunk. Az egyik a fellángoló gyulladások okozta hirtelen relapszusok miatt bekövetkező romlás, amikor egy relapszus után marad vissza tartós károsodás. A másik egy „parázsló” háttérfolyamat, amely csendben, relapszus nélkül, apránként „iktatja ki” az idegsejteket. Ez utóbbit az orvosi szakzsargonban „fellángolástól független progressziónak” (PIRA) nevezik.
– Az SM kialakulásának első percétől kezdve zajlik egyfajta idegsejt-fogyás. Fontos lenne, hogy láthatóvá tudjuk tenni azt, hogy mi ebből a károsodásból az SM-hez köthető. Előfordul, hogy a képalkotó vizsgálat éveken át nem mutat új gócot, miközben a mindennapi életben mégis lassú romlás érzékelhető. Az MRI ettől még az egyik legfontosabb vizsgálata az SM követésének, csak tisztában kell lennünk azzal, hogy mást is figyelnünk kell. A kutatók ezért keresnek egyre inkább biomarkereknek hívott jelzőanyagokat, azaz olyan vérből vagy gerincfolyadékból mérhető fehérjéket, amelyek idegkárosodást jelezhetnek – magyarázza Rum Gábor. Példaként az idegrostokból felszabaduló neurofilamentum (NFL) említhető. Ez egy idegsejtekben található, hosszú élettartamú fehérjeváz-elem, amely az idegsejt elektromos jeleit továbbító axonok szerkezeti stabilitásáért felel, és károsodás esetén a vérben vagy a liquorban megemelkedett szintje jelzi az idegrendszeri sérülést. De a korábbihoz képest csökkenő, normál szinthez közelítő értéke azt is jelzi, ha hatékony a zajló SM terápia és a háttérben lassult az idegsejtpusztulás. Mindig együtt kell értékelni a beteg szubjektív beszámolóját, az objektív tüneteket, az MRI-képeket és a laborleleteket, ezek változását.
dr. Rum Gábor, Forrás: MSMBA
– A betegek abból érezhetik az orvoslás fejlődését, hogy már nem egy-két lehetőség van a gyógyszerválasztásra, hanem egy sokkal szélesebb eszköztár áll rendelkezésre. Vannak régóta használt készítmények, amelyek az immunrendszer működését enyhén befolyásolják, mások a fehérvérsejtek bizonyos felszíni molekuláit célozzák. Külön csoportot alkotnak a B-sejt ellen ható kezelések, amelyek az immunrendszer egy meghatározott sejtcsoportját „veszik le a tábláról” – sorolja a főorvos. „A molekuláris orvoslás sikertörténet: egyre szelektívebb, egyre biztonságosabb terápiákat sikerült megalkotni. Ma már sok beteg számára reális cél, hogy évtizedeken át megőrizze önállóságát, munkaképességét. A kérdés, hogyan lehet személyre szabni a terápiát: másra van szüksége egy frissen diagnosztizált, relapszáló betegnek, és másra annak, aki évek óta él progresszív formával, lassú, de folyamatos romlással.”
Az új hatóanyagok kutatási lépései is haladnak előre. – Az egyik legtöbbet emlegetett új irány az immunrendszer „kapcsolóit” célzó gyógyszercsoport. Ezek a Bruton-tirozin-kináz-gátlók, röviden BTK-gátlók. Ezek szájon át szedhető szerek, amelyek átjutnak a vér-agy gáton, azon a természetes szűrőn, amely védi az agyat, de egyben megnehezíti, hogy a gyógyszerek bejussanak a központi idegrendszerbe. A BTK-gátlók nemcsak a vérben keringő immunsejtekre hatnak, hanem az agyban lévő „helyi védelmi sejteket”, a mikroglia sejteket is befolyásolják, amelyek a progresszív SM egyik kulcsszereplői. Ez ígéretes, viszont minden új lehetőség mellé oda kell tenni azt a kérdést is, hogy mennyire biztonságos? A BTK-gátlóknál problémát okozott a májenzimek kóros emelkedése, emiatt és a várt eredményesség elmaradása miatt az egyik hatóanyag ki is esett a rostán. Ezekkel a szerekkel gyakoribbak voltak a légúti és húgyúti fertőzések is, mert az immunrendszer befolyásolása mindig együtt jár a védekezőképesség bizonyos mértékű gyengülésével. Egy új gyógyszertípusnál tehát a lehetséges előnyök mellett alaposan követni kell a biztonságosságot is” – emelte ki Rum Gábor. Szükség van rendszeres vérvételre, kontrollra, és minden gyanús tünetet (láz, fertőzés jelei) időben jelezni kell az orvosnak. Több BTK-gátlóval a vizsgálatok tovább folytatódnak, mert a vér-agy gáton átjutni képes molekulákban továbbra is látnak potenciált.
Az új irányok között említést érdemelnek a „CAR T-sejtes terápiák” is. Ezek lényege, hogy a beteg saját immunsejtjeit a testen kívül „átprogramozzák”, majd visszajuttatják a szervezetbe. Ezzel célzottan azokat a kórosan működő immunsejteket támadják, amelyek fenntartják az SM-ben a gyulladást. „Nagy reményeket fűznek hozzájuk, hiszen más autoimmun betegségekben és a daganatterápiában már látványos eredmények születtek” – értékelte Rum Gábor. Ugyanakkor hangsúlyozta, hogy SM-ben még nagyon korai szakaszban jár ez a kutatás: kevés a kezelt beteg, rövid a valós tapasztalatot adó utánkövetés, valamint komoly biztonsági kérdések is nyitottak még. A módszer összetett, költséges és kockázatokat rejt, ezért nem a mindennapi kezelés része, inkább az egyik ígéretes tudományos irány, amely hosszabb távon új lehetőségeket nyithat a progresszív SM formák kezelésében.
Évek óta érdeklődés kíséri a betegek részéről az őssejtterápiát. Az őssejtkezelés (autológ hematopoetikus őssejt-transzplantáció, a HSCT) az utóbbi évek egyik sikeres, de legtöbbet vitatott új iránya. A beteg saját őssejtjeit összegyűjtik, leveszik, így biztonságba helyezik, majd az immunrendszer működését egy erős kemoterápiával leállítják. Ezt követően az őssejteket visszajuttatva egy intenzív kezeléssel újraindítják az immunrendszert. Egy nagy, brit vizsgálatban a kezelt SM-betegek nagy része több éven át relapszusmentes maradt, és MRI-n sem jelentkeztek új gócok. Rum Gábor úgy fogalmazott: „lenyűgöző, hogy bizonyos betegeknél évekre leáll a betegség aktivitása, de a kezeléssel járó kockázatok is nagyobbak, ezért óvatos, személyes mérlegelést igényel minden eset.” A nemzetközi és hazai szakmai ajánlások szerint az őssejtterápia egy nagyon szűk betegcsoportnál jön szóba. A Magyar Neuroimmunológiai Társaság (MANIT) jelenlegi ajánlása úgy fogalmaz: „az őssejtátültetés akkor tekinthető alternatívának, ha a beteg 50 évnél fiatalabb, a betegség kevesebb mint 10 éve áll fenn, és a nagy hatékonyságú betegségmódosító kezelések ellenére is jelentős, áttörést mutató aktivitás jelentkezik, vagy a nagy hatékonyságú SM terápiák valamilyen okból nem adhatók.” Ez tehát azt jelenti: az őssejtkezelés egy erős eszköz, de csak akkor, ha minden más lehetőség kimerült, és a beteg összességében megfelel a – biztonságát szolgáló – szigorú kritériumoknak.
– A legfontosabb kérdés megválaszolásával még adós az orvostudomány: mikor lesz gyógyítható az SM? Tehát mikor leszünk képesek a gyulladások mérséklésén túl a károsodott myelinhüvelyt és idegsejteket visszaépíteni? Ezek a remielinizációt serkentő terápiák. Mintegy féltucat hatóanyagot tesztelnek világszerte. Ezek között vannak újak, és más betegségterületeken már használt készítmények is. Azt keresik, hogyan tudnának újra védőburkot képezni az idegrostok köré. Részeredmények már vannak, mint az agyszövet zsugorodásának, tehát az agyi atrófiának a lassítása vagy a látóideg-gyulladáson átesett betegeknél a látóideg ingerületvezetésének gyorsítása. Ha ezeket a hatásokat sikerülne egymás hatását erősítve biztonságosan stabilizálni, akkor nemcsak fékeznénk a betegséget, hanem legalább részben ellensúlyoz- hatnánk a kialakult károsodást. Az értékelhető eredményekre még éveket kell várni.
Az, hogy mi válik végül a gyakorlat részévé, a klinikai gyógyszervizsgálatok eredményein múlik. Miután egy új hatóanyag túljutott a laboratóriumi és állatkísérletes fázisokon, először egy nagyon szűk csoport, majd kedvező fejlemények esetén egyre bővebb kör juthat hozzá a kísérleti hatóanyagokhoz. A ma rutinszerűen használt gyógyszerek is úgy jutottak el a rendelőkbe, hogy előtte világszerte betegek százai, majd ezrei vállalták a részvételt ilyen vizsgálatokban.
– Logikus és jogos a kérdés: „miért próbáljak ki egy hatóanyagot, amiről a kutatók még nem tudják biztosan, hogy működik-e?” – vetette fel Rum Gábor. A válasz többrétű. Egyrészt a gyógyszervizsgálatok alapszabálya, hogy csak olyan betegnek ajánlható fel részvétel, aki számára feltételezhetően előnyös lehet az új terápia. Rendkívül szigorúak a betegbeválasztás kritériumai: nem, életkor, betegségstádium, korábbi gyógyszerek, aktuális állapot, kísérőbetegségek és sok más tényező befolyásolja, hogy kiket vonnak be. Ezt diktálja egyrészt a betegbiztonság, másrészt az eredmények is csak akkor értékelhetők objektíven, ha közel azonos egészségügyi státuszú emberek vesznek részt az összehasonlító vizsgálatban.
– A gyógyszervizsgálatok résztvevői egy számukra potenciálisan hatékony szerhez sok évvel korábban hozzájuthatnak, mint ahogyan abból majd hivatalosan is gyógyszer, pláne az adott országban az állam által finanszírozott gyógyszer válna. (A klinikai vizsgálatok minden terápiás és diagnosztikai költségét a gyógyszergyártók állják, így amíg tart a gyógyszerkipróbálás, addig az államnak nem kerül pénzébe, sőt a kórházaknak bevételt is hoz – a szerk.) Az előnyök közé tartozik az is, hogy a vizsgálatban résztvevő betegeket sokkal szorosabban követik: gyakoribbak a vizitek, részletesebb a kivizsgálás, több a laborvizsgálat és a képalkotó kontroll is, hiszen minden hatást és mellékhatást pontosan dokumentálni kell. Ez a páciens részéről is időráfordítást igényel, viszont egy fokozott odafigyelést kap cserébe. Magyarországon SM-ben öt hatóanyaggal folynak jelenleg klinikai gyógyszervizsgálatok. Bár ez csak néhány tíz beteget, arányaiban tehát kevés pácienst érint, mégis az SM centrumban időről-időre érdemes tájékozódni a lehetőségekről, hátha valaki épp beleillik valamely beválasztási kritériumba.
– Mikor mondhatjuk azt, hogy egy SM beteg meggyógyult? Ez nem fekete-fehér kérdés. NEDA állapotnak nevezzük azt, amikor nincs bizonyíték betegségaktivitásra: nincs relapszus, nincs állapotromlás, az MRI sem mutat új vagy aktív gócot. Ha e három kritérium teljesül, ez a NEDA-3 állapot. De ezt még nem mondhatjuk gyógyulásnak. Egyrészt a betegnek ekkorra már lehetnek maradványtünetei, amelyek nem javulnak vissza. A NEDA-3 azért sem tartható betegségmentes helyzetnek, mert ha az agyi atrófia mértékét (NEDA-4) és a háttérben „csendben” zajló károsító folyamatokat is jelző neurofilamentumot is mérjük (NEDA-5), bizony azt látjuk, hogy a felszínen elnémult SM a mélyben munkálkodik tovább. Ha pedig a károkozás elér egy bizonyos szintet, előbb-utóbb a tünetmentes NEDA-3 is romlani fog. Mindenesetre az ideális célkitűzésünk ma a NEDA-3 állapotnak az elérése minél több betegnél, és ennek a lehető legtovább való fenntartása. Az újabb kutatások viszont már ennek a meghaladását tűzik ki célul.
Rum Gábor úgy látja: a mesterséges intelligenciával felgyorsulhatnak a kutatások, mivel soha nem látott adatmennyiség dolgozható fel, ezáltal pedig eddig nem ismert összefüggésekre derülhet fény. A jövőben a precíz, egyre több egyéni adatra támaszkodó immundiagnosztika és a mesterséges intelligenciával támogatott, egyénre szabott döntéstámogató rendszerek határozhatják meg, melyik betegnek milyen terápiakombináció adja a legnagyobb esélyt a jó életminőségre. „A betegeknek élni kell a ma elérhető orvosi lehetőségekkel és az életmódjukkal is mindent megtenni az egészségük őrzéséért, ezzel időt nyerni a még újabb technológiák elérhetővé válásáig. A jövő itt van: ha meggyógyítani még nem is tudjuk, de a következő évtizedben újabb fontos lépések lesznek afelé, hogy az SM minél többeknél ne az életet uraló kór, hanem jól kézben tartható kísérőbetegség legyen” – zárta gondolatait Rum Gábor.
